Receptores Unidos a Enzimas

Señalización celular y receptores ligados a enzimas

La señalizacióncelular es el proceso por el que una célula responde a los mensajes de su entorno externo a través de receptores proteicos.

Un ligando es una molécula que puede unirse a otra molécula. En la señalización celular, el ligando se une a un receptor, que es una proteína presente en el interior o en la superficie de la célula diana.

Hay dos tipos principales de receptores celulares: los internos y los de la superficie celular.

• Los receptoresinternos (también conocidos como receptores citoplasmáticos o intracelulares) se encuentran en el citoplasma. Los receptores internos se unen a ligandos hidrófobos (o no polares), como las hormonas esteroideas.

• Los receptoresde la superficie celular abarcan la membrana plasmática, de modo que cada receptor tiene regiones extracelulares, transmembrana y citoplasmáticas o intracelulares. Los ligandos que se unen a los receptores de la superficie celular no necesitan entrar en la célula. En cambio, las señales extracelulares deben convertirse en señales intracelulares en un proceso denominado transducción de señales.

Los receptores de la superficie celularpueden clasificarse a su vez en tres categorías en función del mecanismo realizado para convertir la señal en una respuesta celular:

• Los receptores acoplados aproteínas G están unidos por un ligando, que activa un tipo de proteína de membrana conocida como proteína G, que a continuación interactúa con un canal iónico o una enzima de la membrana plasmática.

• Los receptores ligados acanales iónicos actúan uniéndose a un ligando y abriendo un canal a través de la membrana plasmática que permite el paso de iones específicos.

• Los receptores ligados a enzimas se unen a un ligando, enviando una señal a través de la membrana y activando la enzima, lo que desencadena una serie de reacciones que finalmente conducen a una respuesta.

Localización de los receptores ligados a enzimas

Al igual que los receptores acoplados a proteínas G, el dominioextracelular de los receptores enzimáticos contiene el sitio de unión dela señal, mientras que el dominio intracelular desencadena la vía de transducción de la señal tras la unión.

El dominio citosólico del receptor enzimático contiene una actividad enzimática intrínseca o interactúa directamente con una enzima. Un receptor enzimático suele tener un solo componente (en comparación, por ejemplo, con los receptores acoplados a proteínas G, que tienen siete segmentos transmembrana).

Tipos de receptores ligados a enzimas

Los receptores ligados a enzimas son el segundo grupo más grande de receptores después de los receptores acoplados a proteínas G. Existen cuatro tipos de receptores ligados a enzimas según la forma de actividad enzimática de su dominio intracelular al activarse:

Figura 1. Este diagrama muestra los cuatro tipos de receptores ligados a enzimas y su actividad enzimática en el dominio intracelular.

• Los receptores tirosina quinasas (RT K)son receptores quinasas que fosforilan (añaden grupos fosfato) a los residuos de tirosina de las proteínas de señalización intracelular. Existen siete subtipos de RTK con diferentes dominios extracelulares.

• Los receptoresserina-treonina quinasas son receptores quinasas que fosforilan residuos de serina y/o treonina en proteínas reguladoras degeneslatentes asociadas .

• Las receptoras guanilil ciclasas generan el segundo mensajero guanosina monofosfato cíclico (GMPc) a partir de guanosina trifosfato (GTP) en el citosol.

• Los receptoresasociados a la histidina-quinasa inician una vía de señalización de "dos componentes" en la que la quinasa se fosforila a sí misma en la histidina y luego pasa el fosfato a una segunda proteína de señalización intracelular.

Otro tipo son lastirosina fosfatasas similares a receptoresque eliminan losgrupos fosfato de la tirosina en proteínas específicas de señalización intracelular. Se consideran "similares a los receptores" porque aún no se han identificado sus ligandos correspondientes, lo que significa que no se ha demostrado explícitamente su función como receptores.

Mecanismo de activación de los receptores enzimáticos

En la mayoría de los receptores ligados a enzimas, la unión del ligando induce su dimerización o, en algunos casos, su oligomerización. Esto hace que los dominios enzimáticos citoplasmáticos se combinen, lo que provoca un cambio en la actividad enzimática, que es esencialmente su activación.

La dimerización puede producirse entre receptores separados que se unen al mismo ligando (heterodimerización) o entre cadenas de receptores del mismo tipo (homodimerización).

Los RTK, los RTP y los receptores de la guanilil ciclasa suelen formar homodímeros (el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF) es una excepción), mientras que los receptores serina-treonina quinasa suelen formar heterodímeros. Aunque esto suele ser así, hay ocasiones en las que la activación requiere la oligomerización de varios receptores.

Cómo activan los receptores enzimáticos las vías de señalización

Ahora que ya hemos hablado de la definición y los tipos de receptores ligados a enzimas, trataremos ejemplos concretos: el receptor tirosina quinasa y la insulina, y cómo activan las vías de señalización.

Receptor tirosina quinasa

Existen más de 16 subfamilias estructurales de receptores tirosina cinasas, cada una con su propia familia de ligandos proteínicos.

Entre las proteínas de señalización extracelular que actúan a través de receptores tirosina cinasas se incluyen una amplia gama de factores de crecimiento y hormonas secretadas, incluida la insulina (de la que hablaremos más adelante).

Cuando un ligando se une al dominio de unión al ligando en la superficie de la célula, activa el dominio tirosina cinasa intracelular. Tras la activación, el dominio cinasa desplaza un grupo fosfato del ATP a cadenas laterales de tirosina específicas de las proteínas receptoras, así como a proteínas de señalización intracelular que interactúan con los receptores fosforilados.

La reordenación en los receptores tirosina cinasas permite que los dominios cinasa adyacentes de las cadenas receptoras se fosforilen mutuamente de forma cruzada en numerosas tirosinas, un proceso conocido como autofosforilación.

La autofosforilación de las colas citosólicas de la tirosina cinasa receptora provoca la activación de dos maneras:

1. La fosforilación de tirosinas dentro del dominio cinasa potencia la actividad cinasa de la enzima.

2. La fosforilación de tirosinas fuera del dominio cinasa genera sitios de acoplamiento de alta afinidad en la célula diana para la unión de diversas proteínas de señalización intracelular.

Una vez unida a la quinasa activa, la proteína señalizadora puede fosforilarse en tirosinas y, por tanto, activarse. Por otra parte, también podría darse el caso de que la unión baste por sí sola para activar la proteína señalizadora acoplada.

La autofosforilación actúa como un interruptor para activar la formación transitoria de un gran complejo de señalización intracelular, que posteriormente transmite señales a muchas partes de la célula. Diferentes receptores tirosina quinasas se unen a distintas combinaciones de estas proteínas de señalización, lo que a su vez desencadena reacciones diversas.

La unión de proteínas de señalización intracelular a un receptor tirosina cinasa que se ha activado crea un complejo de señalización que posteriormente puede enviar señales a lo largo de diversas vías de señalización. Algunas proteínas acopladas son enzimas que activan la vía de señalización de los fosfolípidos de inositol, mediante la cual las tirosina quinasas receptoras pueden aumentar los niveles citosólicos de Ca2+. Normalmente, estos receptores dependen de cadenas de relés de interacciones proteína-proteína.

Figura 2. Este diagrama resume cómo se activan los RTK, desencadenando una cascada de señales y, en última instancia, provocando una respuesta.

Receptores enzimáticos insulina

La insulina es una hormona segregada por las células b pancreáticas que actúa a través de un receptor situado en la membrana de las células diana, las más importantes de las cuales son:

• El hígado: donde favorece el almacenamiento de glucosa en glucógeno y disminuye la producción de glucosa

• Elmúsculo esquelético y la grasa: donde estimula el transporte de glucosa mediante la translocación de GLUT4

• Células B, células cerebrales y muchos otros tipos de células: donde produce numerosos y variados efectos

El receptor de insulina es un miembro de la superfamilia de receptores tirosina quinasa. Hemos hablado del mecanismo por el que los RTK activan las vías de señalización, pero los receptores de insulina son un poco diferentes.

Para empezar, los receptores de insulina son tetrámeros (compuestos por cuatro bloques de construcción idénticos), y se cree que su interacción con un ligando da lugar a la reordenación de las cadenas transmembrana del receptor, de modo que se juntan los dos dominios cinasa. La mayoría de los sitios de acoplamiento de fosfotirosina formados por la interacción con el ligando se encuentran en una proteína de acoplamiento específica denominada sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1) y no en el propio receptor.

El receptor activo autofosforila sus dominios cinasa, que posteriormente fosforilan el IRS-1 en muchas tirosinas, lo que da lugar a más sitios de acoplamiento de los que podría albergar el receptor por sí solo. Algunas tirosina quinasas receptoras emplean otras proteínas de acoplamiento de forma similar para aumentar el tamaño del complejo de señalización.