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"La epigenética es el estudio de los mecanismos que conducen a cambios en la expresión génica que pueden transmitirse de célula a célula y son reversibles, pero no implican un cambio en la secuencia del ADN" 1
Mecanismos epigenéticos
Los cambios epigenéticos son cambios heredables en la expresión de los genes que, a diferencia de las mutaciones, no cambian la secuencia de bases del ADN. Estos cambios se producen mediante la fijación o eliminación de etiquetas (grupos químicos) en el ADN o en las proteínas histonas.
La persistencia a largo plazo de los cambios en la expresión génica es una característica importante de los efectos epigenéticos.
Fijémonos en las células musculares humanas. Algunos genes del genoma humano deben mantenerse silenciados en las células musculares, ya que su expresión sería dispendiosa o perjudicial para la eficacia de la contracción muscular. Estos genes se suprimen durante el desarrollo embrionario mediante modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, que suprime estos genes.
Durante el desarrollo embrionario, las modificaciones epigenéticas se transfieren de célula a célula. Por ejemplo, los cambios epigenéticos en las células musculares adultas impiden la expresión de genes que no son necesarios para la función del músculo, ya que su expresión sería un despilfarro.
Algunos cambios epigenéticos, como los mencionados anteriormente, son relativamente permanentes durante la vida de un individuo, mientras que otros pueden ser reversibles durante la vida del individuo.
En los organismos pluricelulares que se reproducen sexualmente, algunas modificaciones epigenéticas pueden transmitirse de padres a hijos. Este tipo de herencia se denomina herencia epigenética transgeneracional.
Los factores ambientales, como el estrés, las toxinas y los agentes del humo del tabaco, pueden provocar cambios epigenéticos en el ADN y afectar a la expresión de los genes.
Modificación epigenética
Las tres modificaciones químicas más comunes implicadas en la regulación epigenética de la expresión génica son la metilación del ADN, la remodelación de la cromatina y la modificación covalente de las histonas.
Estas modificaciones también pueden producirse en el control temporal/no epigenético de la expresión génica.
El conjunto de todas las modificaciones epigenéticas (etiquetas de grupos químicos) en el ADN se denomina epigenoma.
Metilación del ADN
Un método que utilizan los eucariotas para suprimir la expresión génica se denomina metilación del ADN.La metilación del ADN se produce cuando una enzima llamada ADN metiltransferasa une covalentemente grupos metilo (--CH3) al carbono en la posición número 5 de la base citosina del ADN , formando 5-metilcitosina. La citosina metilada suele estar unida a un residuo de guanina vecino mediante un enlace fosfodiéster en la misma cadena. Estos dinucleótidos de citosina y guanina se denominan islas CpG.
La metilación de las bases de citosina de las islas CpG en ambas cadenas de ADN se denomina metilación completa, mientras que la metilación de las bases de citosina sólo en una cadena se denomina hemimetilación.
Fig. 1 - Diagrama esquemático de la metilación del ADN y estructura química de la 5-metilcitosina
La metilación del ADN suele inhibir la transcripción de genes en eucariotas, especialmente cuando se produce cerca de la región promotora del gen. Hay muchas islas CpG situadas cerca del promotor tanto en vertebrados como en invertebrados.
En los genes de mantenimiento de la casa (genes esenciales para la viabilidad de la mayoría de las células de los organismos pluricelulares, como el gen de la ARN polimerasa), las islas CpG están principalmente sin metilar. Como resultado, el housekeeping se expresa en casi todos los tipos celulares. Por otra parte, algunos genes específicos de un tejido que están muy regulados pueden verse suprimidos por la metilación de las islas CpG.
Hay dos formas por las que la metilación de las islas CpG inhibe la transcripción del ADN:
En primer lugar, la metilación puede influir en la unión de los factores de transcripción (TF) reguladores al ADN. Por ejemplo, la presencia del grupo metilo puede impedir la unión de un TF activador a la región potenciadora. Esto inhibiría el reclutamiento de la ARN polimerasa al promotor e inhibiría el inicio de la transcripción.
En segundo lugar, la metilación suprime la expresión de los genes a través de unas proteínas denominadas proteínas de unión a metil-CpG. Estas proteínas pueden reconocer específicamente los grupos CpG metilados y unirse a ellos. Después, estas proteínas reclutarían a otras proteínas que inhiben la transcripción. Por ejemplo, pueden reclutar una histona desacetilasa a la región CpG metilada cercana al promotor, lo que eliminaría los grupos acetilo de las histonas y dificultaría su eliminación del ADN.
Remodelación de la cromatina
La cromatina es un complejo ADN-proteína dentro de un cromosoma. Es la forma en que se presenta el ADN mientras la célula no está pasando por la división celular.
En las células eucariotas, distintas zonas dentro de la cromatina pueden tener conformaciones diferentes. Las zonas de cromatina que están densamente empaquetadas y tienen una estructura cerrada se denominan heterocromatina. Debido a su densa organización, la transcripción de genes dentro de la heterocromatina es muy difícil o casi imposible.
Las zonas más abiertas de la cromatina se conocen como eucromatina. Debido a su conformación abierta, la ADN polimerasa y los TF pueden acceder a los genes de la eucromatina más fácilmente que a los de la heterocromatina. Como resultado, los genes de la eucromatina se expresan más que los genes situados en la heterocromatina.
La cromatina puede remodelarse. Una forma de hacerlo es mediante la remodelación de la cromatina dependiente de ATP. Este proceso lo llevan a cabo complejos proteínicos capaces de reconocer los nucleosomas.
La unidad de repetición más simple de la cromatina eucariota se llama nucleosoma. Un nucleosoma está formado por unos 150 pares de bases de ADN envueltos alrededor de 8 proteínas histonas.
Estos complejos contienen una subunidad catalítica ATPasa llamada ADN translocasa, que puede utilizar la energía liberada por la hidrólisis de ATP para cambiar la posición o composición de los nucleosomas, lo que puede hacer que la cromatina esté más o menos condensada.
Modificación covalente de las histonas
Los complejos de histonas son estructuras alrededor de las cuales se envuelve la doble hélice de ADN en los nucleosomas. Cada uno de estos complejos está formado por ocho proteínas histónicas del núcleo que constan de un dominio globular y una cola aminoterminal flexible cargada.
Las colas aminoterminales sobresalen de la cromatina, mientras que el ADN se retuerce alrededor de los dominios globulares. Las colas aminoterminales contienen aminoácidos particulares que están sujetos a diversas modificaciones covalentes, como acetilación, metilación y fosforilación.
La modificación de las histonas afecta a las interacciones dentro de los nucleosomas. Tomemos como ejemplo la acetilación. Hemos mencionado brevemente la acetilación de las histonas cuando hablábamos de la metilación del ADN. Durante la acetilación de las histonas, la histona acetiltransferasa añade un grupo acetilo(CH3CO-) a un residuo de lisina cargado positivamente en la cola aminoterminal de una proteína del núcleo de la histona. Esta unión elimina la carga positiva de la cadena lateral de lisina, interrumpiendo la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y las cadenas de ADN cargadas negativamente. Como resultado, el ADN se une menos fuertemente a las proteínas histonas y se hace más accesible a la ARN polimerasa y a los FT.
Fig. 2 - Este diagrama muestra el proceso de acetilación de las histonas y su efecto sobre la accesibilidad del ADN por la maquinaria de transcripción
La acetilación de las histonas es una modificación reversible, y el grupo acetilo puede ser eliminado de las proteínas del núcleo de las histonas por la enzima histona desacetilasa. La disminución de la acetilación significa que la lisina está en su estado de carga positiva y tiene una mayor atracción hacia la molécula de ADN, lo que provoca que la asociación entre el ADN y las histonas sea más fuerte, por lo que el ADN no está disponible para los factores de transcripción. Por lo tanto, no se inicia la producción de ARNm y el gen queda desactivado: no puede transcribirse ni traducirse.
Herencia epigenética transgeneracional
Como ya se ha comentado, los efectos epigenéticos dan lugar a modificaciones del ADN y de los cromosomas que alteran la expresión de los genes. Algunas de estas modificaciones epigenéticas pueden ser reversibles durante la vida de un individuo, pero otras pueden ser permanentes o incluso transmitirse a la siguiente generación. Por ejemplo, se ha demostrado que la diabetes gestacional en una madre embarazada puede aumentar la probabilidad de que la hija desarrolle diabetes gestacional en el futuro. Estas concentraciones elevadas de glucosa provocan cambios epigenéticos en el ADN de la hija.
La diabetesgestacional es una afección de las mujeres embarazadas que provoca niveles elevados de glucosa en sangre tanto en la madre como en el feto.
A pesar del mecanismo celular que busca y elimina los cambios epigenéticos en el ADN de los espermatozoides y los óvulos, algunas modificaciones pueden escapar y transmitirse.
Compensación de dosis
La compensación de dosis describe el fenómeno que garantiza que el nivel de expresión de los genes sexuales (como los del cromosoma X) sea el mismo en machos y hembras, aunque machos y hembras tengan diferente número de cromosomas sexuales.
Las hembras de los mamíferos tienen dos copias del cromosoma X, mientras que los machos sólo tienen una. En este caso, la compensación de dosis de los genes sexuales se produce por inactivación del cromosoma X (XCI) en las hembras.
La XCI está mediada por modificaciones epigenéticas que provocan la condensación de uno de los cromosomas X en los núcleos interfásicos de las células somáticas de las hembras, con lo que el cromosoma queda inactivo. Una región corta del cromosoma X denominada centro de inactivación del X (Xic) desempeña un papel crítico en la inactivación del X. Si a uno de los dos cromosomas X le falta su Xic debido a una mutación, la célula sólo reconoce un Xic y, en consecuencia, la inactivación del cromosoma X no se produce. ¡Tener dos cromosomas X activos puede ser una condición letal para un embrión humano femenino!
El cromosoma X inactivo se conoce como cuerpo de Barr.
La XCI se produce en tres fases: iniciación, propagación y mantenimiento.
- La fase de iniciación se produce durante el desarrollo embrionario. En esta fase, se elige uno de los dos cromosomas X para inactivarlo mientras el otro permanece activo. Durante la fase de propagación, el cromosoma X seleccionado se inactiva. Este proceso parte del Xic y se propaga en ambas direcciones a lo largo del cromosoma.
- Tras el inicio y la propagación, el cromosoma X inactivado (cuerpo de Barr) se mantiene inactivo incluso durante futuras decisiones celulares. El cuerpo de Barr se replica durante la replicación celular, pero ambas copias permanecen compactadas tras la replicación. La inactivación del cuerpo de Barr se mantiene desde la fase embrionaria hasta la edad adulta.
Impronta genómica
La impronta genómica se refiere al marcaje de un segmento de ADN en el que la marca se mantiene y se reconoce durante toda la vida del organismo, que hereda el ADN marcado. La impronta genómica se produce antes de la fecundación e implica principalmente una modificación en un solo gen o cromosoma durante la gametogénesis.
La gametogénesis es la forma en que se producen los gametos, o células germinales, en un organismo.
Dependiendo de si la impronta se produce durante la formación del espermatozoide o del óvulo, cada descendiente expresa sólo uno de los dos alelos. Este fenómeno se denomina expresión monoalélica.
Epigenética y enfermedad
Las modificaciones epigenéticas son un proceso regulado, que forma parte del desarrollo sano. La alteración de cualquiera de los mecanismos epigenéticos puede dar lugar a una activación o silenciamiento aberrante de los genes y causar ciertos trastornos. Tales cambios se han relacionado con diversos trastornos, uno de los cuales es el cáncer.
Epigenética del cáncer
Como hemos dicho antes, los cambios epigenéticos no afectan a la secuencia de bases del ADN. Sin embargo, pueden aumentar la tasa de mutaciones.
Los cambios epigenéticos están relacionados con el desarrollo del cáncer. Están presentes en las células tumorales y a menudo cooperan con las alteraciones genéticas que impulsan las propiedades de las células cancerosas.
GETs
Losgenes supresores de tumores (GST ) codifican proteínas que ralentizan la división celular. Se puede pensar en ellos como interrupciones del ciclo celular. Los GST pueden desencadenar la muerte celular (apoptosis) si se detectan errores en el proceso de replicación del ADN.
Si se produce una mutación en las GET, la proteína producida no sería funcional. Esto provocaría una división celular incontrolada y una proliferación desordenada. Ejemplos de TSG importantes en las células son los genes p53 retinoblastoma. Otros ejemplos son los genes BRCA1 y BRCA2 relacionados con el desarrollo del cáncer de mama.
Los GET pueden inactivarse por tres vías:
Mutación por pérdida de función.
Supresión completa.
Supresión por cambios epigenéticos.
El silenciamiento epigenético de los GET puede producirse por la desregulación de la maquinaria responsable de las modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, puede implicar la metilación inapropiada de islas CpG dentro de la región promotora de las GET, suprimiendo así su transcripción.
Protooncogenes
Los protooncogenes son otro conjunto de genes importantes en la fisiopatología de los tumores. Los protooncogenes son genes normales que promueven la proliferación celular y pueden considerarse como pedales de gas que aceleran el ciclo celular. Un ejemplo de oncogenes sería la proteína ras.
Cuando la actividad de los protooncogenes aumenta debido a una mutación, se convierten en oncogenes y dan lugar a una proliferación celular descontrolada. Los cambios epigenéticos también pueden aumentar la expresión de los protooncogenes. Por ejemplo, la acetilación de los complejos de histonas alrededor de los protooncogenes hace que el ADN esté menos unido al complejo de histonas y sea más accesible para la maquinaria de transcripción. El aumento de la expresión de los protooncogenes tendría un efecto oncogénico en la célula y provocaría una división celular descontrolada.
Es importante señalar que, mientras que las mutaciones en las GET son recesivas, las mutaciones en los protooncogenes siguen un patrón dominante. Esto significa que para que una célula se convierta en cancerosa y prolifere de forma incontrolada, tendrían que mutar ambas copias de los GET, mientras que la mutación de sólo una de las copias del protooncogén es suficiente para impulsar la división celular incontrolada.
Síndrome de Prader-Willi y síndrome de Angelman
La impronta genómica puede influir en varios trastornos humanos, como el síndrome de Prader-Willi (SPW) y el síndrome de Angelman (SA). Las manifestaciones del SPW incluyen alteraciones de la función motora, obesidad y manos y pies diminutos. Los pacientes con SA son delgados y enérgicos, tienen convulsiones singulares y movimientos musculares simétricos repetidos, y padecen un deterioro de la capacidad para adquirir nueva información y conocimientos.
La causa más frecuente tanto del SPW como del SA es una deleción en los genes del SPW y del SA del cromosoma 15 humano.
Sólo una copia de los genes del cromosoma 15 (materna o paterna) se expresa en la mayoría de los individuos, mientras que la otra copia se mantiene inactiva mediante modificaciones epigenéticas. Por tanto, la mayoría de los individuos poseen un gen funcional y otro silenciado epigenéticamente.
Si una mutación en el cromosoma 15 suprime los genes relevantes, la descendencia heredará un conjunto de genes no funcionales y un conjunto de genes epigenéticamente inactivos. Esta deleción conduce al síndrome de Angelman si se hereda de la madre. Pero si la deleción se hereda del padre, causa el síndrome de Prader-Willi.
Epigenética - Puntos clave
- Los cambios epigenéticos hacen que se añadan o eliminen grupos químicos al ADN o a los complejos de histonas, lo que permite que los genes se transcriban o no. De este modo, los cambios epigenéticos controlan la expresión de los genes.
- Los cambios epigenéticos son cambios heredables en el ADN. No cambian la secuencia de bases del ADN.
- Estos cambios están causados por factores ambientales y pueden transmitirse a la descendencia.(herencia epigenética transgeneracional). Los cambios ambientales pueden provocar el desarrollo del cáncer.
- Hay tres métodos clave que utilizan los eucariotas para la regulación epigenética de la expresión génica: La metilación del ADN, la remodelación de la cromatina y la modificación covalente de las histonas.
- El epigenoma es el conjunto de todas las etiquetas químicas adheridas al genoma de una célula determinada.
1. Robert J. Brooker, Análisis y Principios Genéticos 6ª Edición, 2018
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