apoptosis

Definición de apoptosis

El número de células de un organismo pluricelular se gestiona estrechamente regulando no sólo el ritmo de división celular, sino también la muerte celular. Las células dañadas, innecesarias o potencialmente dañinas pueden desencadenar la apoptosis o "muerte celular programada". La definición de apoptosis se muestra a continuación.

Las células que mueren debido a una lesión suelen hincharse, estallar y vaciar su contenido sobre sus vecinas, un proceso conocido como necrosis celular. Esto puede dar lugar a una respuesta inflamatoria potencialmente dañina.

En cambio, una célula que sufre apoptosis se encoge y condensa sin causar daño a las células cercanas. Su citoesqueleto, envoltura nuclear y ADN nuclear se rompen, mientras que sus propiedades superficiales cambian, lo que hace que la célula sea fagocitada antes de que se escape su contenido.

Además de evitar los efectos negativos de la necrosis celular, la apoptosis también permite a la célula que ingiere la célula muerta reciclar sus componentes orgánicos.

La figura 1 compara visualmente los procesos de necrosis y apoptosis.

Proceso de apoptosis

La apoptosis la inician unas enzimas llamadas caspasas que escinden proteínas específicas en el núcleo y el citoplasma. Las caspasas se encuentran en todas las células en forma de precursores inactivos (denominados procaspasas) que se activan mediante la escisión por otras caspasas. Las caspasas activas escinden y activan otras procaspasas, dando lugar a lo que se denomina cascada de caspasas.

Algunas caspasas activas también pueden escindir otras proteínas vitales de la célula. Por ejemplo, algunas caspasas escinden la lámina nuclear, lo que conduce a su degradación; otras caspasas escinden proteínas que contienen ADNse inactiva, lo que permite a la ADNse romper el ADN en el núcleo. De este modo, la célula se desintegra de forma ordenada y rápida, y otra célula absorbe y digiere inmediatamente el cadáver.

Tras la activación, la apoptosis se produce generalmente en cuatro etapas:

1. La membrana de la mitocondria pierde integridad. La célula se encoge y la cromatina se condensa.

2. La membrana plasmática empieza a formar protuberancias, un proceso denominado blebbing celular.

3. El ADN se descompone por unas enzimas llamadas DNAse. Los orgánulos, incluido el núcleo, se colapsan.

4. Los cuerpos ap optóticos encierran los componentes de la célula moribunda y son fagocitados.

Causas de la apoptosis

Una célula tiene puntos de control internos que vigilan su salud; si se descubren irregularidades, o cuando las células están dañadas o estresadas, una célula puede iniciar el proceso de apoptosis por sí misma.

La vía mitocondrial es una de las vías mejor comprendidas de activación de la procaspasa que se inicia desde el interior de la célula. Para que el daño celular desencadene la apoptosis, se necesita un gen llamado p53 para iniciar la transcripción de genes que estimulan la liberación de citocromo c -una proteína transportadora de electrones- de las mitocondrias.

Una vez que el citocromo c sale de las mitocondrias y pasa al citosol, interactúa con la proteína adaptadora Apaf-1 y la activa. La mayoría de las formas de apoptosis utilizan esta vía mitocondrial de activación de la procaspasa para iniciar, acelerar o intensificar la cascada de caspasas.

La apoptosis también puede iniciarse por señales externas.

El desarrollo de las células T es otro ejemplo de señalización externa que da lugar a la apoptosis. Las células inmunitarias llamadas células T son utilizadas por el sistema inmunitario para dirigirse a macromoléculas y partículas extrañas y destruirlas uniéndose a ellas.

Normalmente, las células T no se dirigen a lasautoproteínas (las producidas por su propio cuerpo). Si lo hacen, puede producirse una enfermedad autoinmune. Por este motivo, las células T inmaduras se examinan para ver si se unen a las denominadas autoproteínas, de modo que puedan desarrollar la capacidad de distinguir entre lo propio y lo ajeno. Si el receptor de la célula T se adhiere a las autoproteínas, la célula inicia la apoptosis para eliminar cualquier célula potencialmente dañina.

Regulación de la vía de la apoptosis

La activación de la vía de la apoptosis es literalmente una situación de vida o muerte. Dado que la cascada de caspasas no sólo es destructiva, sino que también se autoamplifica, una célula no puede dar marcha atrás una vez que ha alcanzado una etapa clave en el camino hacia su desaparición. Por ello, es importante que existan mecanismos que regulen la apoptosis intracelular.

Laactivación de la procaspasa está regulada en parte por las proteínas intracelulares de la familia del linfoma de células B 2 (Bcl-2), formada por más de 20 miembros. Algunos miembros de esta familia, como Bcl-2 o Bcl-XL, pueden contribuir a la inhibición de la apoptosis impidiendo la liberación de citocromo c de las mitocondrias.

Otros miembros de la familia Bcl-2 favorecen la activación de la procaspasa y la apoptosis en lugar de impedirlas. Por ejemplo, algunos de estos promotores de la apoptosis actúan uniéndose a los miembros de la familia que impiden que se produzca la apoptosis y desactivándolos, mientras que otros fomentan la liberación de citocromo c de las mitocondrias.

Otro grupo de reguladores intracelulares de la ap optosis es la familia de los inhibidores de la apoptosis (IAP), que se cree que impiden la muerte celular de dos formas: en primer lugar, al unirse a determinadas procaspasas, impiden que se activen, y en segundo lugar, al unirse a las caspasas, impiden que se activen. La eficacia del mecanismo de activación de la muerte aumenta considerablemente cuando las mitocondrias liberan citocromo c para activar la Apaf-1 junto con una proteína que inhibe las IAP.

Las señales extracelulares, que pueden estimular o suprimir la apoptosis, también controlan la vía intracelular de la muerte celular. La principal forma en que actúan estas moléculas de señalización es controlando la cantidad o la actividad de los miembros de la familia Bcl-2 e IAP.

Ejemplos de apoptosis

Algunos casos de muerte celular son bastante sencillos. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario de los ratones, la muerte celular esculpe sus patas haciendo que los dedos individuales se separen de lo que inicialmente es una estructura en forma de pala (Fig. 2).

La muerte celular también se produce cuando el tejido que forman deja de ser necesario para el organismo. Por ejemplo, cuando un renacuajo se convierte en rana, las células de su cola sufren apoptosis, lo que hace que la cola -que la rana no necesita- desaparezca.

La muerte celular también se equilibra con el crecimiento celular en los tejidos adultos. Sin este equilibrio, el tejido se expandiría o contraería. Por ejemplo, si se extirpa una parte del hígado de una rata adulta, aumenta el crecimiento de las células hepáticas para compensar la pérdida.

Por otra parte, si se trata a una rata con el fármaco fenobarbital -que estimula el crecimiento celular en el hígado, lo que provoca el agrandamiento del hígado- y luego se interrumpe el tratamiento, aumenta la muerte celular programada hasta que el hígado se ha reducido a su tamaño original. Esto demuestra cómo la regulación tanto de la muerte celular como de la tasa de crecimiento celular mantiene el hígado a un tamaño constante.

¿Qué ocurre cuando la apoptosis funciona mal?

Cuando la apoptosis no funciona correctamente, puede que no se eliminen las células con mutaciones potencialmente peligrosas. En lugar de ello, dichas células pueden crecer de forma incontrolada, dando lugar a la formación de un tumor. Esto ocurre porque algunos sensores de las células cancerosas pueden no reconocer las señales que desencadenan la apoptosis. Uno de estos sensores es el p53 (del que ya hemos hablado en la vía mitocondrial). Un p53 en funcionamiento suele impedir la formación de cáncer mediante la apoptosis. En aproximadamente la mitad de los cánceres, se encuentran mutaciones en el gen p53.