La anemia falciforme es una enfermedad genética causada por el cambio de un solo nucleótido en la secuencia del gen correspondiente. El síndrome de Down es también una enfermedad genética, pero a diferencia de la anemia falciforme, la mayoría de los casos son causados la presencia de una copia extra completa del cromosoma 21, es decir, el individuo afectado posee 3 copias del cromosoma en lugar de las 2 normales. Aunque son muy diferentes, los dos desórdenes son causados por mutaciones genéticas. A continuación, veremos qué es una mutación, los tipos de mutaciones que existen y algunos ejemplos.
¿Qué son las mutaciones?
Las mutaciones son impredecibles. Suelen producirse, naturalmente, por errores durante la replicación del ADN, aunque también pueden ser inducidas por mutágenos o agentes mutagénicos. Estos cambios pueden afectar el funcionamiento de los genes —fragmentos de material genético que determinan la síntesis de todas las proteínas que mantienen nuestro cuerpo en funcionamiento—.
Los cambios en la secuencia de bases del ADN se denominan mutaciones genéticas, pueden afectar un solo gen o varios genes.
Podemos clasificar a las mutaciones dependiendo de varios factores:
- Las células que afectan:
- Mutaciones de la línea germinal: cuando las mutaciones se producen en los gametos, o células reproductoras (es decir, óvulos y espermatozoides). Como se producen en los gametos, las mutaciones de la línea germinal son heredables —es decir, se transmiten a la descendencia del organismo—.
- Mutaciones somáticas: cuando las mutaciones se producen en células que no son gametos. Aunque las mutaciones somáticas pueden transmitirse a las células hijas cuando una célula se somete a mitosis, no son heredables a la progenie del individuo.
- La extensión del material genético afectado:
- Génicas.
- Cromosómicas.
- Genómicas.
- Los efectos que causan:
- En la proteína sintetizada.
- En el organismo.
Los genes codifican polipéptidos, proteínas o productos funcionales de ARN. Cada gen se lee en secuencias de tres bases o tripletes, lo que significa que cada tres nucleótidos corresponden a un aminoácido. Estos tripletes se denominan codones; los cambios en un codón pueden resultar en alteraciones de la proteína. A veces, no hay ningún efecto (como aprenderemos más adelante). En cualquier caso, cualquier cambio en nuestro ADN puede modificar las proteínas de nuestras células.
Mutaciones génicas
Las mutaciones génicas involucran cambios en un solo gen y se dividen en tres categorías, según el tipo de cambio en la secuencia de ADN (Fig. 1):
- Sustitución
- Inserción
- Deleción
Se denominan, también, mutaciones puntuales cuando en estas mutaciones se sustituye, elimina o inserta un solo nucleótido,
Sustitución
Las sustituciones se producen cuando un nucleótido incorrecto reemplaza al nucleótido original. Dado que los distintos aminoácidos tienen propiedades físicas y químicas diferentes, un simple cambio puede dar lugar a alteraciones funcionales significativos para la proteína
El codón ACC codifica el aminoácido treonina. Si durante la replicación del ADN se produce un evento de sustitución que cambie ACC por CCC (la primera base A se cambia por C), la proteína tendrá una prolina, en lugar de la treonina original en esa posición.
Es importante señalar que algunas sustituciones no siempre conducen a un cambio en la secuencia de aminoácidos, debido a la naturaleza degenerada del código genético.
Degenerado, en este contexto, significa que más de un codón puede codificar el mismo aminoácido.
Las mutaciones génicas más frecuentes son causadas por la sustitución del par de bases A-T que es normal, por la mutación G-T, con una frecuencia aproximada de 1 en 10,000 a 100,000 pares de bases1.
Inserción
Las inserciones se producen cuando se añade un nuevo nucleótido a la secuencia de bases del ADN. Como resultado, la adición de un solo nucleótido puede cambiar la lectura de cada triplete sucesivo después de la mutación.
Deleción
Las deleciones describen la eliminación de un nucleótido de la secuencia de bases del ADN. De nuevo, una deleción puede afectar la lectura de los codones, ya que cada triplete sucesivo se modifica.
Mutaciones cromosómicas
Repasemos un poco cómo se organizan los cromosomas en organismos diploides:
El número de cromosomas varía, según los organismos. En el cuerpo humano, todas las células, excepto los gametos (células reproductoras sexuales), son diploides. Esto significa que tienen 2 juegos de cromosomas (23 pares) homólogos, para un total de 46 cromosomas.
Los cromosomas homólogos (los que forman cada par) tienen la misma estructura y llevan los mismos genes en la misma ubicación; uno procede de la madre y el otro del padre.
Los gametos son haploides: solo tienen un juego completo de cromosomas (23 cromosomas). Dos gametos se unen, durante la fecundación, para producir un embrión diploide. Durante la mitosis y la meiosis, los cromosomas se replican y pasan a las células hijas.
Las mutaciones cromosómicas se producen cuando hay un cambio en la estructura o el número de cromosomas.
- La estructura de los cromosomas puede cambiar de varias maneras; ya sea por pérdida, ganancia o reordenación de una sección o secciones de los cromosomas.
- Mientras que los cambios en el número de cromosomas se deben a la pérdida o duplicación de cromosomas enteros.
Este tipo de mutaciones no debe confundirse con las mutaciones génicas, en las que solo cambia un único nucleótido de la secuencia de ADN.
Las mutaciones cromosómicas también pueden ser espontáneas, como resultado de errores en la replicación del ADN, o durante la división celular.
Mutaciones cromosómicas estructurales
Los cuatro tipos principales de mutaciones en la estructura de los cromosomas son: por deleción, inversión, duplicación y translocación (Fig. 2).
Mutación cromosómica por deleción
En una mutación cromosómica por deleción se produce una rotura en el cromosoma; el segmento que se rompe se pierde, por lo que ya no forma parte del cromosoma. El tamaño de la sección perdida varía y puede proceder de cualquier parte del cromosoma2.
Mutación cromosómica por inversión
En una mutación cromosómica por inversión, un segmento del cromosoma se desprende y se invierte (gira 180 grados) para reinsertarse en su lugar original en el cromosoma2. Tras la inversión, los genes y el material genético de esa región afectada están en orden inverso. Algunos genes pueden quedar interrumpidos, o no, dependiendo de dónde se produzcan las roturas.
Mutación cromosómica por duplicación
En una mutación cromosómica por duplicación, un segmento del cromosoma se copia varias veces.
Un tipo específico de mutación cromosómica por duplicación es la expansión por repetición. En el genoma humano hay numerosas repeticiones en tándem, o secuencias de varios pares de bases de nucleótidos que se repiten una tras otra4. En una expansión de repetición, el número de secuencias repetidas aumenta.
Una repetición en tándem en un cromosoma tiene la secuencia CAG-CAG-CAG-CAG (4 repeticiones). Se produce una expansión de repeticiones, tras la cual, la secuencia se lee CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG (7 repeticiones).
Mutación cromosómica por translocación
En una mutación cromosómica por translocación, un segmento de un cromosoma se desprende y se une a otro cromosoma2. No se pierde ni se gana material genético, sino que cambia su ubicación. Existen dos tipos de mutaciones por translocación:
- En la translocación recíproca, hay un intercambio bidireccional de información genética entre dos cromosomas; básicamente, dos cromosomas intercambian segmentos.
- En una translocación no recíproca, un segmento se desplaza de un cromosoma a otro, y hay una transferencia unidireccional de material genético (un cromosoma pierde un segmento mientras otro cromosoma lo gana).
Mutaciones cromosómicas numéricas
Algunas mutaciones cromosómicas dan lugar a cambios en el número de cromosomas de una célula, lo que resulta en una aneuploidía o una poliploidía.
- Aneuploidía: pueden perderse o ganarse copias de un cromosoma.
- Cuando se pierde una copia de un cromosoma, se produce una monosomía (2n – 1)
- Mientras que una copia adicional de un cromosoma da lugar a una trisomía (2n + 1).
- Poliploidía: se produce cuando un organismo tiene más conjuntos cromosómicos de los normales (uno para los organismos haploides y dos para los diploides)5. Esta es muy común en plantas, y su número de cromosomas suele representarse como 3n (triploide), 4n (tetraploide), etc.
Las poliploidías también se conocen como cambios genómicos, ya que la célula gana uno o más juegos completos de cromosomas, lo que aumenta su genoma.
Las mutaciones cromosómicas numéricas se dan como resultado de la no disyunción de los cromosomas.
La no disyunción se produce cuando los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan durante la meiosis o la mitosis.
En los seres humanos, la probabilidad de que se produzca la no disyunción aumenta con la edad5.
Efectos de las mutaciones
Las mutaciones génicas pueden clasificarse en cuatro tipos diferentes, según sus efectos en la expresión del gen (Fig. 3):
Mutación silenciosa: no hay cambio en el polipéptido sintetizado.
Mutación sin sentido: se reemplaza un aminoácido por un codón de parada; después de ese codón ya no se sintetiza el resto del polipéptido.
Mutación de sentido erróneo: se reemplaza un aminoácido por otro en el polipéptido sintetizado.
Mutación de cambio de marco de lectura: cualquier inserción o eliminación de nucleótidos en un número diferente a tres, que causa que la lectura del resto de codones se altere.
Muchas personas piensan que todas las mutaciones tienen efectos perjudiciales para el organismo, pero no siempre es así. Dependiendo del efecto que tenga en el organismo, en general, una mutación génica o cromosómica puede ser neutra, perjudicial, o beneficiosa.
Las mutaciones cromosómicas tienden a tener efectos más dramáticos que las puntuales, debido a que muchos genes son afectados al mismo tiempo. Sin embargo, también pueden ser neutras o beneficiosas.
Describimos estos efectos en detalle en nuestro artículo Consecuencias de las mutaciones.
Ahora, veamos el caso particular de las mutaciones silenciosas
Mutación silenciosa
Si una mutación génica no produce un cambio en el polipéptido sintetizado, se dice que la mutación es silenciosa, porque no tiene un impacto en el organismo. Recuerda que esto es posible por la naturaleza degenerada del código genético.
Una mutación en el codón AAG, en la que la G se sustituye por una A, producirá AAA. Dado que tanto AAG como AAA codifican para la lisina, la secuencia de aminoácidos y la proteína subsiguiente no cambian.
Ejemplos de mutaciones
Veamos ejemplos para algunos tipos de mutaciones génicas y cromosómicas.
Mutación puntual por sustitución
El gen MTHFR codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, que interviene en el metabolismo del folato. El metabolismo del folato es importante, porque se utiliza para sintetizar nucleótidos y aminoácidos. Esta enzima es necesaria en la síntesis de proteínas y en la metilación del ADN, fundamentales procesos celulares.
La metilación del ADN es un proceso que interviene en la regulación de la expresión génica. Se trata de un mecanismo epigenético, por el que los genes son silenciosos desde el punto de vista de la transcripción. Esto significa que la proteína que codifica el gen no se sintetiza.
Una de las mutaciones genéticas más comunes se produce cuando se sustituye una C por una T, lo que se denomina la mutación C677T. Esta mutación aumenta la susceptibilidad de un individuo a las afecciones cardiovasculares y hormonales, como los coágulos de sangre y el hipotiroidismo. Este es un ejemplo de cómo las mutaciones pueden inducir riesgos para la salud de un individuo.
Mutación en el número de cromosomas
La aneuploidía de los cromosomas autosómicos suele ser letal5. La trisomía (tres copias) de los cromosomas más pequeños (por ejemplo, 13, 15, 18, 21 o 22) da lugar a una descendencia que puede sobrevivir desde semanas hasta años. Sin embargo, esta descendencia tendrá anomalías.
Por ejemplo, la trisomía 16 casi siempre provoca un aborto espontáneo; es incompatible con la vida7. Sin embargo, la trisomía 21, o síndrome de Down, es compatible con la vida, aunque afecta negativamente la esperanza y calidad de vida.
Síndrome de Down
El síndrome de Down, o trisomía 21, se produce cuando un individuo tiene una copia extra del cromosoma 21 (tres copias, en lugar de dos).
Este material genético adicional altera el desarrollo normal de la persona, dando lugar a los problemas físicos y discapacidades intelectuales asociadas a este síndrome8.
Las características del síndrome de Down incluyen discapacidad intelectual, rasgos faciales como ojos rasgados, mayor riesgo de demencia y menor esperanza de vida8.
Más raramente, el síndrome de Down también puede ocurrir cuando una sección del cromosoma 21 se transloca a otro cromosoma. El paciente tiene, entonces, dos copias completas del cromosoma 21; pero, también una sección extra de ese cromosoma presente en un cromosoma diferente. Es decir, hay una copia extra de una sección concreta del cromosoma 21.
Mutación cromosómica por deleción
Síndrome de Cri-du-chat
Cri-du-chat, que en francés significa "grito del gato", es el resultado de la deleción del extremo del brazo corto del cromosoma 5.
El nombre del síndrome se debe al grito que suelen tener los bebés, un grito agudo que suena como el de un gato.
El síndrome se caracteriza por discapacidad intelectual, retrasos en el desarrollo y rasgos faciales distintivos; las deleciones más grandes se asocian con una discapacidad y retrasos más graves9.
Tipos de Mutaciones - Puntos clave
- Las mutaciones genéticas se clasifican con base a varios factores:
- Las células que afectan: somáticas o de la línea germinal
- La extensión del material genético afectado: génicas (puntuales) o cromosómicas
- Los efectos que causan: en la proteína sintetizada o en el organismo.
- Solamente las mutaciones de la línea germinal son heredables.
- Las mutaciones génicas describen cambios por sustitución, deleción o inserción en unos pocos nucleótidos en un solo gen. Cuando se trata de un solo nucleótido se denominan mutaciones puntuales.
- Las mutaciones cromosómicas se producen cuando hay un cambio en la estructura (deleción, inversión, duplicación, o translocación) o el número de cromosomas (aneuploidía y poliploidía).
- Las mutaciones génicas pueden afectar la proteína sintetizada (mutaciones sin sentido o de sentido erróneo) o no tener efecto (mutación silenciosa).
- El efecto de cualquier tipo de mutación en la vida del organismo puede ser neutro, beneficioso, o perjudicial; usualmente, dependiendo del entorno del organismo.
References
- Ohio State University. How the most common DNA mutation happens: A next step forward in disease prediction and prevention. ScienceDaily, February 1, 2018. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180201125953.htm
- Mutation Types, 6 Mar 2021. https://bio.libretexts.org/@go/page/6517
- Can changes in the structure of chromosomes affect health and development?, n.d. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/mutationsanddisorders/structuralchanges/
- Henry Paulson, Repeat expansion diseases, Handbook of clinical neurology, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6485936/
- Julianne Zedalis & John Eggebrecht, Biology for AP® Courses, 2018. https://openstax.org/books/biology-ap-courses/pages/13-2-chromosomal-basis-of-inherited-disorders
- What is Down’s syndrome?, n.d. https://www.yourgenome.org/facts/what-is-downs-syndrome
- Cri-du-chat syndrome, n.d. https://medlineplus.gov/genetics/condition/cri-du-chat-syndrome/#causes
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