Terapia génica

Los individuos que padecen de enfermedades genéticas no puede producir ciertas proteínas o enzimas fundamentales para el funcionamiento celular —o las producen de forma anómala—, por lo que estas no cumple su función. En pocos casos existen tratamientos efectivos para restituir la proteína defectuosa, debido a la complejidad de estas moléculas. 

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    ¿Qué otras opciones pueden implementarse para tratar estas enfermedades? Hablaremos de la terapia génica, uno de los posibles usos de la ingeniería genética, que tiene un gran potencial en el mejoramiento de la salud.

    ¿Qué es la terapia génica o genética?

    Dado que ciertas mutaciones pueden cambiar la información y expresión de los genes y causar enfermedades, los genetistas se han esforzado por utilizar genes sanos clonados para compensar los fallos de los genes mutantes.

    La inserción de los genes clonados en células somáticas o la modificación de genes existentes para curar enfermedades se conoce como terapia génica; tiene el potencial de tratar una amplia gama de dolencias.

    Enfermedades genéticas y terapia génica

    Enfermedad genética: enfermedad que puede o no ser hereditaria, causada por una mutación en un secuencia de ADN, un error durante su replicación en un gen o una porción más grande de un cromosoma.

    Se han identificado más de 7.000 enfermedades o desórdenes genéticos en humanos que implican anomalías en un solo gen.

    Algunos ejemplos son la fibrosis quística, la anemia falciforme y la hemofilia. Estas enfermedades pueden ser muy buenas candidatas para la terapia génica.

    Además, se han invertido muchos esfuerzos en el desarrollo de la terapia génica para tratar afecciones como el cáncer y enfermedades cardiovasculares que tienden a aparecer en etapas avanzadas de la vida. También se está investigando la utilidad de la terapia génica para combatir enfermedades infecciosas como el SIDA (síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida).

    Hay seis pasos principales en un plan de terapia génica:

    1. Creación de un gen funcional.
    2. Construcción de un vector terapéutico que contenga el gen funcional.
    3. Realización de ensayos clínicos para determinar la seguridad y eficacia de la nueva terapia.
    4. Determinación del estado de elegibilidad del paciente.
    5. Transporte e inserción del gen funcional.
    6. Vigilancia de la seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo.

    Tipos de terapia génica

    Dado que todas las células del cuerpo humano poseen material genético, pueden ser candidatas potenciales a la terapia génica. Las células pueden clasificarse, a grandes rasgos, en dos categorías: células somáticas y células sexuales (de la línea reproductora o germinal).

    Una célula somática es cualquier célula que constituye el cuerpo de un organismo multicelular, que no sea una célula germinal, un gameto, un gametocito o una célula madre indiferenciada.

    Una célula sexual es una célula de un organismo multicelular que se reproduce sexualmente, que produce gametos a través de la meiosis y mediante los cuales transmite su material genético a su progenie.

    Estas categorías de células también sirven para clasificar la terapia génica.

    • La terapia génica somática se refiere a las intervenciones dirigidas a las células somáticas.
    • La terapia génica germinal se dirige a las células reproductoras o sexuales, o a los embriones antes de ser implantados.

    La terapia génica en humanos puede realizarse exclusivamente en células somáticas, ya que la terapia génica germinal tiene implicaciones éticas que han planteado grandes debates y han resultado en su prohibición en muchos países.

    A pesar de los argumentos éticos y morales, un científico chino afirmó en 2018 haber efectuado la edición de la línea germinal en dos embriones humanos ya implantados y nacidos1. La comunidad científica quedó asombrada por este movimiento intrépido y, algunos dirían, ¡cuestionable!

    Además, según la modificación que se realice al material genético de una célula, la terapia génica puede:

    • Terapia de aumento génico: agregar genes que ayuden a combatir o a tratar una enfermedad
    • Terapia génica de reemplazo: sustituir un gen defectuoso
    • Terapia de inhibición génica: desactivar el gen defectuoso
    • Terapia suicida: eliminar las células con el gen defectuoso

    Terapia de reemplazo génico

    En el caso de las enfermedades genéticas recesivas causadas por un gen disfuncional (como la inmunodeficiencia combinada severa y la fibrosis quística), una sola copia normal del gen puede ser suficiente para prevenir o revertir el fenotipo de la enfermedad. Por tanto, lo único que habría que hacer es transferir un gen funcional que sustituya al gen disfuncional mutado.

    Sin embargo, desde un punto de vista práctico, el éxito de la terapia de aumento génico depende de, al menos, dos factores:

    • Las cantidades de la proteína funcional generada por el gen aumentado deben ser adecuadas.
    • Los efectos y consecuencias de la enfermedad deben seguir siendo reversibles.

    Terapia de aumento génico

    En este tipo de terapia, el gen defectuoso sigue presente en las células. Por eso, la estrategia consiste en añadir un gen que apoye la corrección de la función del gen defectuoso.

    Por ejemplo, el gen terapéutico puede suplir una proteína necesaria que el organismo no está produciendo (como resultado de la enfermedad causada por el gen defectuoso).

    Terapia génica Diagrama proceso simplificado de terapia de aumento génico StudySmarterFig. 1: el diagrama muestra el proceso simplificado de la terapia de aumento génico.

    Terapia de inhibición génica

    En muchos trastornos, la restauración de la función proteica normal no es suficiente para revertir el fenotipo de la enfermedad, es necesario reprimir la expresión del gen mutante. La terapia de inhibición génica (también conocida como terapia de silenciamiento génico) puede ser apropiada para los trastornos genéticos dominantes, algunas formas de enfermedades infecciosas o ciertos tipos de cáncer.

    En el caso de las enfermedades genéticas dominantes, la configuración lógica de esta técnica consistiría en introducir un gen que pueda bloquear la expresión del gen mutante o interferir en la acción de la proteína mutante. Al inhibir la expresión del gen mutante, la célula podría recuperar su funcionamiento normal.

    Terapia génica Diagrama proceso simplificado de terapia de inhibición génica StudySmarterFig. 2: el diagrama muestra el proceso simplificado de la terapia de inhibición génica o silenciamiento génico.

    El desarrollo de herramientas de edición de genes, como CRISPR, ha proporcionado más opciones para la terapia génica. La edición de genes pueden utilizarse para alterar un genoma, pues elimina el gen defectuoso o lo repara con precisión.

    Otra herramienta que puede emplearse en la terapia de inhibición génica es el ARN de interferencia (ARNi). La inserción de un gen que codifica para ARNi —moléculas pequeñas (cortas) de ARN monocatenario complementarias al ARN mensajero (ARNm) del gen defectuoso— puede provocar la degradación del ARNm del gen mutante e impedir su traducción2.

    Terapia génica suicida

    Las dos técnicas mencionadas anteriormente tienen como objetivo restaurar la fisiología y la función celular, y revertir el fenotipo patológico. Sin embargo, en ciertos tipos de afecciones —como el cáncer—, nos interesa más eliminar la célula defectuosa, que revertirla a su estado fisiológico.

    La terapia génica suicida puede utilizarse en este contexto, mediante el uso de un transgén que funciona de una de las dos maneras siguientes:

    1. El transgén insertado codifica una proteína altamente tóxica que mata a la célula defectuosa. Este transgén se denomina gen suicida.
    2. El transgén insertado codifica una proteína que marca y señala a la célula defectuosa como un objetivo que el sistema inmunitario del organismo puede atacar.

    Un transgén es un gen que se ha insertado artificialmente en el genoma de otro organismo.

    Terapia génica Diagrama proceso simplificado de terapia génica suicida StudySmarterFig. 3: el diagrama muestra el proceso simplificado de la terapia génica suicida.

    Consideraciones éticas de la terapia génica

    La terapia génica causa numerosas controversias y disputas de índole ética. Varios aspectos críticos de la terapia génica han suscitado esta preocupación entre los científicos, los legisladores y el público en general. Entre ellos se encuentran:

    • El rápido progreso y la accesibilidad de la edición de genes.
    • La incertidumbre con respecto a las consecuencias a largo plazo.
    • El peligro y el impacto de las alteraciones genéticas involuntarias y no planificadas.
    • El abuso intencionado y el uso malicioso de la tecnología de edición de genes.

    A pesar de las numerosas preocupaciones, la terapia génica tiene un inmenso potencial terapéutico y beneficioso. Al igual que cualquier otra intervención médica en la que participen seres humanos, la terapia génica debe cumplir importantes requisitos y atender ciertas consideraciones, como garantizar el consentimiento informado y tener un balance prometedor entre sus riesgos y beneficios.

    Sin embargo, la posibilidad de alterar la información genética en las células de la línea germinal para un beneficio personal plantea la cuestión de si debe permitirse o no. La razón es la dificultad de trazar una línea divisoria entre la terapia génica y la mejora genética; ya que las personas pueden abusar de esta tecnología para alterar las características de sus hijos a su gusto, lo que puede considerarse como un indicio de eugenesia.

    La mejora genética o eugenesia puede definirse de varias maneras; pero, en general, se refiere al proceso de introducir modificaciones específicas en la composición genética de una población para mejorar su fenotipo.

    Ventajas y desventajas de la terapia genética

    Encontrar una terapia para enfermedades graves debería ser útil para el paciente; o, al menos, no ser peor que la propia enfermedad. La evaluación o análisis de riesgos y beneficios consiste en comparar los beneficios que ofrece un posible tratamiento con los riesgos de no utilizarlo, de utilizar tratamientos convencionales y del riesgo de los efectos adversos que dicho tratamiento puede generar. Si los riesgos superan a los beneficios, la utilización del tratamiento sería contraproducente y no se aconsejaría.

    La principal ventaja de la terapia génica es que cuando funcionar adecuadamente se enfoca en la causa de la enfermedad, lo que evitaría la necesidad de usar otros tratamientos que pueden tener mayores efectos secundarios (cirugía, quimioterapia, medicamentos) o que requieren un uso constantemente y a largo plazo.

    Por otro lado, actualmente la terapia génica presenta varias desventajas. Mientras no se mejoren las técnicas utilizadas y se tenga un mayor conocimiento del funcionamiento de los genes:

    • El sistema inmune puede eliminar las células tratadas, por lo que en algunos casos expresan el gen modificado por poco tiempo.
    • La especificidad para insertar el gen modificado generalmente es baja.
    • El tamaño del gen que puede introducirse con vectores virales es limitado.
    • La cantidad de proteína producida por el gen modificado no siempre es suficiente para contrarrestar los efectos de la enfermedad.
    • Su implementación es muy compleja cuando se trata de trastornos multifactoriales.

    Los trastornos multifactoriales son aquellos que no están causados por la disfunción de un solo gen específico; por ello es más probable que estén relacionados con interacción de varios genes y los efectos de ciertos factores ambientales.

    En el caso de enfermedades multifactoriales, estas afecciones pueden ser producto de múltiples genes disfuncionales o condiciones ambientales, por lo que la edición de un solo gen no será suficiente para tratarlas eficazmente. Y el intento de alterar múltiples genes conlleva aún más controversia, ya que aumenta los riesgos de la aparición de efectos secundarios y de mutaciones no deseadas que pueden tener resultados muy negativos.

    La esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, el asma, la obesidad, la epilepsia y el hipotiroidismo son ejemplos de trastornos multifactoriales.

    Sistemas de transferencia de genes

    La transferencia de material genético extraño a una célula o tejido no es fácil, porque los organismos han desarrollado numerosos mecanismos de defensa para evitarlo. Por ello, una de las cuestiones más importantes que hay que abordar en un plan de terapia génica es averiguar qué método de administración es el más adecuado para maximizar la eficacia del tratamiento.

    Actualmente, existen dos grandes tipos de sistemas de administración utilizados para la terapia génica: los sistemas virales y los no virales.

    • Los sistemas virales usan virus modificados y su capacidad intrínseca de infectar células con su material genético. El virus que se emplea como vector debe modificarse, introduciendo el gen terapéutico y eliminando los genes que utiliza para su replicación en un organismo, por lo que ya no puede infectarlo. El vector viral llega a las células de interés y transfiere el gen terapéutico.

    La gran ventaja de los sistemas virales es su notable eficacia en comparación con otros sistemas. Mientras tanto, su principal desventaja son los problemas de seguridad asociados al empleo de virus modificados.

    • Los sistemas no virales, por su parte, incorporan una variedad de enfoques químicos o físicos que tienen la ventaja de ser seguros; pero, la principal desventaja es que su eficiencia es menor, en comparación con la de los vectores virales.

    El mecanismo de administración óptimo para una estrategia específica de terapia génica viene determinado por una serie de factores, como el tamaño del gen, el resultado previsto y el perfil de los pacientes y los posibles efectos secundarios.

    Terapia Génica - Puntos clave

    • La introducción de genes clonados en células somáticas o la alteración de genes existentes para curar enfermedades se denomina terapia génica.
    • La terapia génica puede ser somática o germinal. La terapia génica germinal plantea implicaciones éticas y muchos países la han prohibido.
    • La terapia génica puede:
        • Sustituir el gen defectuoso (terapia génica de reemplazo).
        • Agregar genes que ayuden a combatir o a tratar la enfermedad (terapia de aumento génico),
        • Desactivar el gen defectuoso (terapia de inhibición génica).
    • En la actualidad, existen dos grandes tipos de sistemas de transferencia de genes utilizados para la terapia génica: los sistemas virales y los no virales.

    • La terapia génica es causa de grandes preocupaciones éticas, controversias y disputas, debido al rápido progreso y la accesibilidad de la edición de genes, las incógnitas con respecto a las consecuencias a largo plazo, el peligro y el impacto de las alteraciones genéticas involuntarias y no planificadas y el uso mal intencionado de la tecnología de edición de genes.


    References

    1. D Cyranoski, CRISPR-baby scientist fails to satisfy critics, Nature, 2018
    2. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC, Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA, Nature, 1998
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    Preguntas frecuentes sobre Terapia génica

    ¿Cuáles son los tres tipos de terapia génica?

    Los tres tipos generales de terapia génica que pueden mencionarse son: 

    • Sustituir el gen defectuoso.
    • Agregar genes que ayuden a combatir o a tratar la enfermedad, o desactivar el gen defectuoso.

    ¿Qué es la terapia genética y para qué sirve?

    La terapia genética (o génica) es la modificación de genes defectuosos —por sustitución, aumento, o inhibición— que producen una enfermedad o desorden en un individuo. 


    La terapia génica sirve para tratar varios tipos de enfermedades, principalmente de base genética; pero, también puede usarse para el cáncer y algunas enfermedades infecciosas (como la infección con VIH).

    ¿Qué desventajas tiene la terapia génica?

    En la actualidad, la terapia génica tiene varias desventajas, ya que mientras no se mejoren las técnicas utilizadas y se tenga un mayor conocimiento del funcionamiento de los genes:

    • El sistema inmune puede eliminar las células tratadas, por lo que en algunos casos expresan el gen modificado por poco tiempo.
    • La especificidad para insertar el gen modificado generalmente es baja.
    • El tamaño del gen que puede introducirse con vectores virales es limitado.
    • La cantidad de proteína producida por el gen modificado no siempre es suficiente para contrarrestar los efectos de la enfermedad.
    • Su implementación es muy compleja cuando se trata de trastornos multifactoriales. 

    ¿Qué enfermedades se pueden tratar con la terapia genética?

    La terapia genética (o génica) sirve para tratar varios tipos de enfermedades, principalmente genéticas —como la hemofilia, anemia de células falciformes, o fibrosis quística—; pero, también puede usarse para el cáncer y algunas enfermedades infecciosas (como la infección con VIH). Muchos de sus usos están en fase experimental.

    ¿Cómo funciona la terapia génica viral?

    La terapia génica viral usa virus modificados y su capacidad intrínseca de infectar células con su material genético. El virus que se emplea como vector debe modificarse introduciendo el gen terapéutico y eliminando los genes que utiliza para su replicación en un organismo, por lo que ya no puede infectarlo. El vector viral llega a las células de interés y transfiere el gen terapéutico. 

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